小心腫瘤伺機而動！轉移復發也會“見人下菜碟”

來源：科技日報 | 2021年02月24日10:09

　　根據國家癌症中心2020年度工作報告，我國總體癌症5年生存率為40.5%。也就是說，有近60%的癌症患者無法達到臨床治愈。而復發、轉移是癌症病人無法獲得治癒的重要原因。

　　愛看香港喜劇片的影迷對“吳孟達”這個名字可謂耳熟能詳，他是香港少有的金牌配角之一，特別是和周星馳合作的喜劇電影，讓人捧腹大笑。

　　然而，2月22日，微博熱搜上“吳孟達患肝癌”的消息卻讓影迷們笑不起來。據吳孟達好友向外界透露，吳孟達罹患肝癌，現已手術並進入化療階段。

　　那麼，達叔已經切除了腫瘤是不是就意味著影迷們可以鬆一口氣了呢？其實，在抗癌的漫漫征程中，外科手術切除腫瘤，可能僅僅是“萬里長征”的第一步。因為腫瘤一直伺機而動，隨時準備捲土重來——復發，或是到別的地方興風作浪——轉移。因此打好和腫瘤的持久戰，是取得抗癌勝利的關鍵。

　　臨床治愈不是切除腫瘤這麼簡單

　　很多人認為，通過外科手術把腫瘤切除乾淨就萬事大吉了。做完外科手術真的等於臨床治愈嗎？

　　“對不同類型、不同分期的癌症，答案顯然是不同的，不能一概而論。”中國抗癌協會腫瘤支持治療專業委員會主任委員、天津醫科大學腫瘤醫院副院長巴一教授舉例說，大多數甲狀腺癌、I期胃癌患者僅進行根治性手術就有機會獲得治愈，但是對於大多數惡性腫瘤，僅通過外科手術無法達到臨床治愈。

　　目前臨床上推薦多學科合作機制，根據患者初診的腫瘤分期、患者體質等情況選擇手術、放療、化療、靶向治療等個體化的綜合治療方案。規範治療後隨訪滿5年，依然沒有異常症狀（如局部出血、疼痛）或體徵（如異常的淋巴結腫大），超聲、CT 等影像學檢查也未發現明確轉移性病變，可認為達到“臨床治愈”，這也是醫生們通常所說的“5年生存率”。

　　癌細胞為何像打不死的“小強”

　　根據國家癌症中心2020年度工作報告，我國總體癌症5年生存率為40.5%。也就是說，有近60%的癌症患者無法達到臨床治愈。

　　“復發、轉移是癌症病人無法獲得治癒的重要原因。”巴一教授說，對於癌症復發、轉移的機制，目前尚無定論，依然是科學研究的熱點。

　　比較常見的有乾細胞假說。在各種治療後，大部分癌細胞死亡，但仍有一小部分細胞存活下來。這些存活下來的就是癌症幹細胞，它們就像大樹的根一樣，具有自我更新和無限增殖的潛能，對多種治療藥物具有耐藥性，其運動和遷徙能力又增加了癌症轉移的風險。

　　除了乾細胞假說，科學家還發現，癌細胞為了存活下來，還具備“休眠”的能力。腫瘤休眠假說也是公認的癌症復發的機制之一。頂級期刊《自然評論》（Nature Reviews）曾總結休眠癌細胞的生命週期：擴散的癌細胞首先會選擇合適的生態位，但缺氧等微環境特點會抑制細胞增殖、引起細胞週期停滯，癌細胞此時會進行重編程而逐漸適應周圍環境，在具備了逃脫免疫監視的能力後開始長期休眠。當癌細胞在貧瘠的環境中慢慢攢夠了能量後就會被激活，或因微環境因素誘導而被激活。

　　“癌症的轉移包含癌細胞浸潤、血管生成等多個步驟，除了這兩種與轉移相關的假說外，還有上皮—間質轉化假說、種子—土壤假說等。”巴一教授說，每一個假說背後都存在很複雜的生物學機制，但到底哪種才是真正的轉移復發原因，目前還沒有明確的說法。

　　身心都要“硬”才有希望打“勝仗”

　　國家癌症中心的數據顯示，2012年—2015年，被稱為“癌症之王”的胰腺癌的5年生存率僅為7.2%，而甲狀腺癌卻高達84.3%。

　　為何同樣是惡性腫瘤，復發轉移的能力卻大相徑庭呢？

　　“由於腫瘤的異質性，不同類型、不同分化程度的腫瘤惡性程度不同，侵襲、轉移、復發能力以及對治療的敏感度也大不相同。”巴一教授解釋，究其根本原因，還是腫瘤細胞內在的基因調控層面的差異。科學家利用基因魔剪技術（CRISPR技術）為每個癌細胞打上一個獨特的“標籤”後，追踪它們及其後代的演變和轉移過程，發現了導致轉移的“熱點”基因（IF127和REG4等基因與高轉移潛力相關）。

　　除了腫瘤本身的情況外，宿主的因素影響也非常大。比如對於同一腫瘤類型來說，分期越晚，腫瘤負荷越重，預後也越差；按計劃接受規範化治療的患者，其預後優於依從性差的患者；患者的身心因素、經濟因素、家庭社會因素等也會影響預後。

　　“在臨床上不難發現，體質好的患者、生活態度積極向上的患者以及親朋好友給予更多支持的患者可以更好地耐受治療，更有機會從治療中獲益。”巴一教授說。

　　“武器”升級有望提高患者生存率

　　“如何提高癌症患者的生存率，是我們每一個臨床醫生關注的問題。”巴一教授介紹，醫學研究中的新進展、新成果不勝枚舉，但要落地到提高患者的生存，可能還有很長的路要走。

　　首先，探索新藥物、新治療模式的臨床研究是提高癌症患者生存率最直接的方法。如今最火的癌症治療藥物當屬免疫檢查點抑製劑。惡性腫瘤可以逃避免疫系統的攻擊，而免疫檢查點抑製劑可以讓免疫系統重新奮起攻擊腫瘤細胞。

　　巴一教授介紹，免疫檢查點抑製劑的使用已經在多種實體瘤的治療中獲得成功。

　　“新治療模式主要是多學科討論，相比於以往的單學科孤軍奮戰，目前腫瘤多學科討論的協作模式也可以提高患者的生存率。”巴一教授舉例，對於腸癌肝轉移這樣的晚期患者，在內科、外科、介入科、放療科等多方協作的基礎上，依然有治癒的機會。

　　其次，轉化研究也在為提高患者的生存率而蓄力。比如，很多轉化研究開始尋找療效預測分子標誌物，這些標誌物的發現將有助於醫生針對不同患者篩選治療方案。例如相關研究發現JAK1/2 突變、PTEN基因突變等與免疫治療療效呈負相關；POLD1/POLE 基因突變等與免疫治療療效呈正相關。醫生看到攜帶這些基因突變的患者，自然就會對免疫治療的取捨做出判斷。

　　最後，基礎研究的發展一直是臨床進步的後盾。新的治療靶點、新的治療藥物都依賴於基礎研究的支撐。巴一教授舉例說，肥胖已被證實與癌症的發生及患者更差的預後相關。2020年12月發表於《細胞》（Cell）雜誌上的一項研究顯示，肥胖會使癌細胞在與免疫細胞（CD8+T細胞）爭奪燃料的競爭中勝出。在高脂肪飲食下，癌細胞能夠進行代謝重編程以增加脂肪的攝取和利用，而CD8+T細胞則不能。這個研究讓我們知道T細胞與腫瘤細胞之間的拉鋸戰會因肥胖而改變，雖然還不能確定明確治療靶點，但這一發現為通過代謝弱點來對抗癌症的新策略打開了大門。

　　“就目前情況下，接受規範合理的抗腫瘤治療是降低復發轉移、延長生存最有效的手段。進行定期復查和隨訪是早期發現復發轉移最有效的方式。”巴一教授強調。